TV 드라마 《니벨룽의 반지》 조연으로 데뷔 후, 2004년 미라 네이어의 《베니티 페어》로 영화 데뷔에 성공(...)했으나, 편집에서 잘리고 다음 해 연극 무대에 배역 강판을 당하는 등 제법 고생을 했다.
이런 그의 배우 인생을 바꿔준 역은 바로 해리 포터의 세드릭 디고리. 비록 배역 특성상 한 편 출연하고 끝이었으나 이 역으로 그나마 연기 생활도 어느 정도 안정권에 들어서게 되고 차세대 주드 로로 주목받기 시작한다.
그리고 3년 후 트와일라잇의 에드워드 컬렌 역이 그를 찾아오고, 10대 여성들의 우상으로 자리 잡게 된다. 2012년에는 2,650만 달러를 벌어서 제이콥 역의 테일러 로트너와 함께 할리우드 남자 배우의 최고 수입 스타 10위권에 들어갔다. 다만 이 역에서 보여준 발연기 때문에 무던히 까이는 등 마음 고생도 심하게 했다. 그렇게 그저 그런 흔해빠진 하이틴 청춘스타 중 하나로 잊혀지는 듯했으나...
하지만 이후 데이비드 크로넌버그의 《코스모폴리스》가 터닝 포인트가 된다. 창백하고 피곤한 백만장자 역이 언론에서 호평을 받으면서 발전의 가능성을 보여주었고 이후 크로넌버그 차기작에도 주연으로 낙점되는 등 그와의 협연을 통해 연기 실력을 쌓을 모양인듯. 실제로 이후로는 블록버스터를 지양하고 베르너 헤어조크, 제임스 그레이와 같은 거장들의 작품들에 함께 하는 등, 트와일라잇 이후의 행보를 보면 마치 그 당시에 이미지가 소모된 한풀이라도 하듯, 작가주의 영화, 예술영화, 인디 영화와 같이 상업영화 대척점의 작품들에서 다양한 배역들을 찾아다니면서 놀라울 정도로 훌륭한 연기를 선보이고 있다.10대들의 우상으로서 안전하게 커리어를 쌓을 수도 있었던 기회를 버린다는 다소 무모한 도박 이었지만 결과는 성공적이었다. 사프디 형제가 연출한 2017년 칸 영화제 경쟁 부문의 《굿 타임》에서 열연을 펼쳐 남우주연상 후보로까지 오르는 등 연기파 배우로 완전히 환골탈태한 모습과 행보를 보여주고 있다.
2018년에는 프랑스의 아트하우스 거장 클레르 드니의 《하이 라이프》에 주연으로 출연했다. 대중성이 적은 인디 SF 영화라서 흥행에는 실패했지만 비평가들의 호평을 받았다.
2019년에는 데이비드 미쇼의 《더 킹: 헨리 5세》에 조연으로 출연해 또 한 번의 연기 변신으로 폭넓은 연기 스펙트럼을 보여주었다. 영화 자체는 혹평했지만 패틴슨의 연기는 칭찬한 비평가도 있었다. 칸 영화제에서 화제를 일으킨 로버트 에거스의 《라이트하우스》에서 윌렘 대포와 함께 주연을 맡아 그야말로 정말 신이 들렸다고 할 수 밖에 없을 정도의 명연기[5]로 극찬을 받으면서 다시 한 번 주목받게 되었다. 이 시기에 영국 언론 가디언에서는 '어떻게 로버트 패틴슨은 예상치 못하게 아트하우스 슈퍼스타가 되었나'라는 기사를 싣기도 했다.
그리고 크리스토퍼 놀란의 《테넷》에서 존 데이비드 워싱턴과 함께 주연을 맡게 되었다. 연기파 배우로서 필모그래피를 꾸준히 탄탄하게 쌓아갈 뿐만 아니라, 이제 다시 규모가 큰 영화에도 슬슬 출연하기 시작하면서 대중적인 측면에서도 다시 한 번 부상하는 행보를 걷는 중.
2019년 5월 16일,《더 배트맨》의 새로운 배트맨 역으로 캐스팅 되었다. 일반적인 코믹북 슈퍼히어로 캐릭터와는 다르게 어긋난 도덕 관념과 정신 상태로 인해 매우 복합적이면서 복잡하고 어두운 성격을 띄는 캐릭터라는 점 때문에 나름대로 각별한 애정을 가지고 있는 것으로 보인다. 그리고 배트맨 캐스팅 때마다 늘 일어났던 캐스팅에 대한 도가 지나친 거센 반발에 대해 크게 감흥이 없었다고 한다.
대중영화로의 복귀가 이루어 진 것에 대한 이유를 인터뷰했다. 분명 많은 영화에 출연하고 그 작품이 다 좋은 평가를 받았음에도, 쓰레기 영화에 출연한 것마냥 연초에 아무런 일이 없었다고 한다. 매니저가 말하길 메이저 스튜디오 관계자들이 더 이상 패틴슨이 상업 영화에 출연하지 않겠구나 생각해 더 이상 연락하지 않았다는 것이다. 그러면서 자신은 자신이 출연한 작품을 사랑하지만, 그런 영화는 더 이상 사람들이 보지 않는다며 그건 무서운 일이라고 말했다. 자신이 좋아하는 작품에만 출연했지만, 그렇게만 한다면 자신은 업계에서 살아남지 못할 것이라고 생각하고, 이 업계에 상업적 능력을 증명해 보이지 못하는 배우를 지원해 줄 사람이 얼마나 될지 의문스럽다
2021년 5월, 워너 브라더스, 뉴라인 시네마, 워너 브라더스 텔레비전, HBO Max와 총괄 독점 퍼스트룩 제작 계약을 체결하면서 제작자로도 모습을 드러낼 예정이다.
2021년 6월 아카데미상에 투표권을 가지는 미국 영화예술과학아카데미 회원으로 위촉되었다. 윤여정, 한예리, 스티븐 연, 그리고 정이삭 감독과 동기다.
2022년 1월, 봉준호 감독의 차기작 미키 17의 주연으로 캐스팅 됐다는 소식이 여러 할리우드 언론과 매체를 통해 나왔다. 버라이어티의 기사에 따르면 봉준호 감독은 2021년 11월 후반경에 열렸던 아담 맥케이 감독의 돈 룩 업의 스크리닝에 참석할때 로버트 패틴슨과 만나고 인상 깊어서 곧 바로 다음달인 2021년 12월에 워너브라더스와 상의해 캐스팅 제안을 했다고 한다.
2023년 스튜디오 지브리의 애니메이션 그대들은 어떻게 살 것인가에서 왜가리 역으로 목소리 출연한다. 원어인 일어버전과 영어 더빙 버전을 둘 다 관람해보면, 패틴슨과 원어 성우의 목소리 연기가 전혀 차이없이 그저 언어만 다르게 들릴 정도로, 그동안의 배역과 상반 되는 충격적이고 굉장한 성우 연기를 해냈다. 주어진 배역이 왜가리 뿐이었지만, 녹음 첫 날에 왜가리 캐릭터를 완벽하게 살린 더빙 연습 녹음본을 사전에 가져올 정도로 재빠르게 적응했고, 이후 열정적으로 더빙에 전념한 결과 모든 대사를 소화하는데 이틀밖에 걸리지 않았다고 한다.